Infecções na gravidez

ARTIGO DE REVISÃO

Gravidez e Infecção

N Engl J Med 370:2211 - 2218 | 5 de junho de 2014

Antes do advento de antibióticos, gravidez foi um fator de risco reconhecido para complicações graves de pneumonia pneumocócica, incluindo morte.1 A pandemia de influenza de 2009, desde uma lembrança mais recente de que certas infecções podem afetam desproporcionalmente mulheres grávidas. As mulheres grávidas com risco aumentado para a aquisição de infecções? As mulheres grávidas com infecção em maior risco de doença grave? Durante a gravidez, várias modificações mecânicas e fisiopatológicos ocorrer (por exemplo, uma diminuição do volume respiratório e estase urinária devido a um útero dilatado), e adaptações imunes são necessários para acomodar o feto. Neste artigo, vamos analisar e sintetizar novos conhecimentos sobre a gravidade do e susceptibilidade a infecções em mulheres grávidas. Nós nos concentramos em infecções para os quais existe evidência de aumento da gravidade ou a susceptibilidade durante a gravidez que não é totalmente explicada por alterações mecânicas ou anatômicas, e discutimos essas infecções, à luz de novas descobertas sobre alterações imunológicas durante a gravidez.

Gravidez e gravidade da infecção

Em comparação com mulheres não grávidas, as mulheres grávidas são mais severamente afetados por infecções com alguns organismos, incluindo o vírus da gripe, o vírus da hepatite E (HEV), o vírus do herpes simplex (HSV), e os parasitas da malária. A prova é mais limitado para os organismos que causam micose, sarampo, varíola e varicela (Tabela 1). O limiar para a avaliação diagnóstica, bem como hospitalização e tratamento, pode ser menor para as mulheres grávidas do que para outros pacientes, e este fator pode influenciar alguns dos relatos de aumento da gravidade da doença.

Tabela 1

Infecções associadas a um aumento da susceptibilidade ou gravidade entre as mulheres grávidas, e Orientação clínicos relevantes, de acordo com a força da evidência para uma associação.

Gripe

As mulheres grávidas têm um risco aumentado para a doença grave da infecção pelo vírus influenza. Mudanças adaptativas cardiopulmonares que ocorrem durante a gravidez, como aumento da freqüência cardíaca e do volume sistólico e redução da capacidade residual pulmonar, pode aumentar o risco de hipoxemia e contribuir para o aumento da gravidade. Durante a pandemia de 1918, a mortalidade materna foi de 27% (50% quando a gripe foi complicado por pneumonia), e durante a pandemia de 1957, 50% das mortes entre mulheres em idade reprodutiva ocorreu entre aqueles que foram pregnant.2 Durante o H1N1 de 2009 gripe A pandemia, as mulheres grávidas eram geralmente em maior risco de doença grave, incluindo doença que leva à hospitalização, internação em unidade de terapia intensiva, ou de morte, em comparação com mulheres não grávidas e população.3 geral Nos Estados Unidos, 5% dos todas as mortes por influenza pandêmica estavam entre as mulheres grávidas, embora as mulheres grávidas representam apenas cerca de 1% dos população.4 taxas de internação hospitalar e encontros médicos para mulheres grávidas com gripe confirmada ou suspeita mais altos dos EUA, em comparação com a população em geral, e uma maior gravidade da doença durante a gravidez tardia também foram encontrados em interpandêmico periods.5-7 Durante a pandemia de H1N1 de 2009, bem como durante os períodos interpandémicas, as mulheres no terceiro trimestre da gravidez estavam em risco aumentado para doença grave (por exemplo, doença necessitando de internação em unidade de terapia intensiva ou resultando em morte), em comparação com as mulheres em um estágio anterior de gravidez.4, 6,8

HEV Infecção

A infecção pelo HEV também é mais grave em mulheres grávidas, com alta taxa de mortalidade durante o terceiro trimestre. Em áreas em que a infecção pelo VHE é altamente endêmica (Índia, Sudeste da Ásia, Oriente Médio e África), pode ser uma das principais causas de morte materna e perda fetal. A base fisiopatológica deste aumento da mortalidade não é bem compreendida. Em uma revisão de todos os casos consecutivos de insuficiência hepática aguda 1989-1996 em uma região da Índia em que a infecção é endêmica HEV, 49 de 83 mulheres em idade fértil com insuficiência hepática aguda estavam grávidas (33 no terceiro trimestre). Em 47 destas mulheres grávidas, a insuficiência hepática foi devido a HEV infection.9 Em uma série de casos da Índia, 33 a 43% das mulheres grávidas com infecção pelo HEV tinham doença grave ou infecção que levou à failure.10 hepática fulminante Uma revisão indicado que a taxa de letalidade entre mulheres grávidas com infecção pelo HEV é entre 15% e 25%, em comparação com uma escala de 0,5 a 4% na população overall.11 Entre 220 mulheres grávidas consecutivos com icterícia provocada por hepatite viral aguda, fulminante insuficiência hepática e morte foram mais comuns entre as mulheres com infecção pelo HEV do que entre aqueles sem infecção HEV (risco relativo de insuficiência hepática fulminante, 2,7; risco relativo de morte, 6.0) .12

HSV infecção

As mulheres grávidas com infecção primária por HSV têm um risco aumentado de divulgação e hepatite (uma complicação de outra forma rara em adultos imunocompetentes), especialmente durante o terceiro trimestre. Até o momento, 27 casos de HSV hepatite durante a gravidez foram reported.13 Depois de pacientes com imunossupressão, as mulheres grávidas são o maior grupo de adultos com infecção disseminada HSV; Em uma revisão, a idade gestacional média de apresentação foi de 31 semanas, a taxa de letalidade foi de 39% para as mães e neonates.14 Outros comentários confirmaram uma elevada carga de HSV hepatite entre mulheres15 grávida, 16; no entanto, os dados sobre a incidência de infecção pelo HSV principal entre as mulheres grávidas são limitados. Recorrências de aumento genital HSV na freqüência durante a gravidez, 17 embora as características clínicas da infecção pelo HSV genital recorrente são semelhantes em mulheres grávidas e mulheres não grávidas.

Malária

A gravidade da (e susceptibilidade a) malária Plasmodium falciparum é determinado pelo nível de imunidade, o que depende, principalmente, da intensidade e da estabilidade de transmissão da malária. Em zonas de transmissão baixa ou instável, as mulheres infectadas tornam-se sintomáticos, e, se não for tratada, a infecção pode progredir rapidamente para complicações, com alta letalidade. Em três distritos na Índia, 23% ou mais das mortes maternas entre 2004 e 2006 foram atribuídas à malária, que foi a causa mais comum de morte materna durante gravidez.18 As mulheres grávidas têm um risco de malária grave que é três vezes maior do que que entre as mulheres não grávidas; a mortalidade materna média de 39% tem sido relatada em estudos na região da Ásia-Pacífico. A morte materna também tem sido relatada em associação com P. vivax infection.18

Em áreas de alta transmissão, a maioria das mulheres que abrigam parasitas não apresentar sintomas. Pensava-se que, em tais áreas, os casos de malária grave ou fatal durante a gravidez eram raros. No entanto, o número de mortes maternas por malária na África Subsaariana pode ter sido subestimado, e da malária durante a gravidez pode ser uma importante causa direta de complicações maternas e death.19, 20 de mulheres grávidas que são sintomáticos, a maioria são mulheres que têm sua primeira gravidez; mulheres que estiveram grávidas mais de uma vez e que vivem em áreas onde a malária é endêmica estão menos propensos a apresentar sinais ou sintomas clínicos de malária, mesmo que tenham alta loads.20 parasita, 21 A teoria predominante para explicar esse fenômeno é que P. falciparum acumular seletivamente na placenta, e em particular variantes antigênicas interagir com sulfato de condroitina syncytiotrophoblastic A.22 As mulheres têm um episódio de malária causada por parasitas de ligação um sulfato de condroitina durante sua primeira gravidez, porque eles não têm imunidade a variantes antigênicas apresentado por estes cepas (embora possam ser imunes a outras variantes antigênicas de parasitas que se ligam receptores endoteliais de infecções anteriores) e são, portanto, altamente suscetível à nova infecção.

Coccidioidomicose

Vários relatos e séries de casos sugerem que a gravidez é um fator de risco para o desenvolvimento de coccidioidomicose grave e disseminada, especialmente durante o terceiro trimestre e no período pós-parto imediato, com uma taxa estimada de 7,7-11 casos por 10.000 pregnancies.23-25 ​​No entanto , a taxa de doença durante a gravidez foi muito menor do que o esperado em um grande levantamento dos registros de três centros de distribuição em Tucson, Arizona, que cobrem mais de 47.000 deliveries.26 Durante a epidemia de 1993 no Condado de Kern, Califórnia 1988, foram identificados apenas 32 casos entre as mulheres grávidas, um número menor do que o esperado; doença disseminada ocorreu em 3 destes casos, sem mortes maternas, 27, que sugeriu que muitas mulheres grávidas têm doença assintomática ou clinicamente leves. Tomados em conjunto, estes dados sugerem que a incidência da micose está diminuindo e que as mulheres grávidas não podem estar em maior risco de disseminação.

Varicela

Os primeiros estudos postularam que a gravidez, particularmente no terceiro trimestre, é um fator de risco para a varicela grave. Estes estudos envolveram na sua maioria relatos de casos ou pequeno caso series.28-30 Em 1990 revisão de 34 casos publicados de pneumonia varicela, a mortalidade entre as mulheres grávidas foi de 35%, 28 maior do que entre os adultos não gestantes, apresentado como 11,4% em outro estudo. 31 Paryani e Arvin relatou uma taxa de pneumonia varicela de 9%, com uma morte entre 43 mulheres grávidas com varicella.30 Uma revisão dos relatórios publicados 1965-1989 em pneumonia varicela em adultos mostraram que dos 99 casos, 46 foram em mulheres; 28 destas mulheres estavam grávidas (21 no terceiro trimestre). Isto sugere um aumento na taxa de pneumonia varicela durante a gravidez; no entanto, a mortalidade entre as mulheres grávidas (10%) não foi maior do que entre os homens e mulheres.29 não grávidas Outros estudos não suportam a idéia de que a doença devido à varicela é mais grave durante a gravidez. Em uma pesquisa de Nova York para o período 1957-1964, apenas 1 de 144 mulheres com varicela died.32 Em um estudo da Grã-Bretanha e Alemanha, em que 1.373 mulheres com varicela foram seguidos durante a gravidez, não houve mortes maternas foram reported.33

Gravidez e susceptibilidade à infecção

Em contraste com o bastante forte evidência de aumento da gravidade de certas infecções entre as mulheres grávidas, as evidências sobre a susceptibilidade inicial é mais fraco. A evidência para a susceptibilidade aumentada durante a gravidez é mais credível para as infecções de organismos, tais como o P. falciparum e Listeria monocytogenes, ambos os quais possuem tropismo para a placenta; evidência é mais limitada para o tipo de vírus da imunodeficiência humana 1 a infecção (Tabela 1).

Malária

Os efeitos nocivos da malária (principalmente devido a P. falciparum) durante a gravidez - anemia materna, baixo peso ao nascer e parto prematuro - têm sido recognized.19 Em áreas de transmissão endêmica estável (por exemplo, a África Subsaariana), até 25% das mulheres grávidas têm infecção aguda, levando a malaria34 placentária; essa freqüência é maior do que entre as não grávidas women.35, 36 Em vários estudos na África e Ásia, a prevalência da parasitemia da malária foi encontrado para ser maior entre as mulheres grávidas do que entre as mulheres não grávidas de 15 a 45 anos de age.18, 37,38 P. falciparum é a única espécie associados com a fixação da placenta, que se acredita ser a causa de muitas das manifestações da doença de P. falciparum durante a gravidez. Muitos estudos têm demonstrado diminuir a susceptibilidade à malária com o aumento da paridade ,37-39, provavelmente como resultado da aquisição de imunidade aos parasitas expressando superfície variante específica da gestação antigens.19 Esta associação é mais pronunciada nas áreas onde a malária é altamente endemic.20 materna Jovem idade pode ser um fator de risco adicional e independente para a malária durante a gravidez. O terceiro trimestre de gestação foi associado com maior risco de malária clínica em alguns studies40 mas não others.39 No entanto, parasitemia materna, carga parasitária da placenta e episódios de malária clínica podem ser expressões de gravidade da doença, em vez de de susceptibilidade inicial em áreas com uma alta prevalência de malária.

Dados limitados sugerem que as infecções por P. vivax também são mais graves durante gravidez.18 Estes dados, no entanto, são difíceis de interpretar porque a maioria das áreas onde o P. vivax é a causa predominante de transmissão da malária tem baixa ou instável e, portanto, aumento da gravidade da doença em todo o paridade groups.41 Acumulação de P. vivax na placenta não foi reported.42

Listeriose

Principalmente um patógeno de origem alimentar, listeria pode contaminar uma variedade de alimentos crus, como carnes cruas e legumes, leite não pasteurizado e queijos de pasta mole. A infecção pode ser assintomática ou pode se manifestar como uma doença semelhante à gripe; infecção grave é rara durante a gravidez, e nenhuma morte materna devido à listeriose têm sido relatados entre as mulheres grávidas que são hospitalized.43 L. monocytogenes infecções ocorrem mais comumente durante o terceiro trimestre e parecem ser raros no início pregnancy.44 No entanto, listeria tem uma predileção para a placenta eo feto, e, dependendo da fase da gravidez, a listeriose pode levar à perda da gravidez, morte fetal, parto prematuro ou doença neonatal grave. , Vigilância de base populacional atividade mostrou que 17% dos 762 casos de listeriose relatados em 10 locais dos EUA entre 2004 e 2009 estavam em women.45 grávida mulheres hispânicas parecia estar particularmente em risk.45-47 Estima-se que a listeriose invasiva durante a gravidez é 13 vezes a mais de 100 vezes mais freqüente que no population.45 geral, 46,48 No entanto, em um estudo, dados de vigilância indicou que mais de 50% dos casos de listeriose durante a gravidez foi associado com um caso neonatal, 45 o que sugere que a doença neonatal leva ao reconhecimento de infecções durante a gravidez listeria em uma proporção substancial dos casos e pode, portanto, estimativas de viés de risco conferido pela gravidez.

Evoluindo Conceitos de Imunológicos Alterações durante a gravidez

Alterações imunológicas durante a gravidez pode ajudar a explicar a gravidade alterado de e suscetibilidade a doenças infecciosas durante a gravidez. Conforme avança a gravidez, os níveis hormonais mudar drasticamente e são consideravelmente mais elevados do que em qualquer outro time.49 A interação entre hormônios sexuais e do sistema imunológico é complexa e multifatorial, e afeta muitos sistemas de órgãos (Figura 1). Nos seres humanos, o estradiol pode melhorar vários aspectos da imunidade inata e mediada por células tanto responses.51 imune adaptativa e humoral, 52 Em geral, as baixas concentrações de estradiol promover CD4 + do tipo 1 de células T auxiliares (Th1) e as respostas de imunidade mediada por células, e altas concentrações de estradiol aumentar CD4 + do tipo 2 ajudante de células T (Th2) respostas e immunity.52 humoral Progesterona pode suprimir a resposta imunológica materna e alterar o balanço entre Th1 e Th2 responses.49, 53,54 Aumento da concentração de estrogênio e progesterona com o avançar da gravidez levar a uma involução tímica reversível. Os mecanismos de estrogénio e progesterona modulação dos componentes individuais do sistema imunitário tem sido extensivamente estudada, in vitro, mas não em seres humanos. Há evidências de que os aspectos da imunidade inata (actividade fagocitária, expressão α-defensina, e os números de neutrófilos, monócitos e células dendríticas) sejam mantidos ou melhorados durante a gravidez, em particular durante a segunda e terceira trimesters.50, 55 Por outro lado, o número de linfócitos T CD3 + (CD4 + e CD8 +) diminuir durante pregnancy56, 57 como fazer Th1 e Th2 para stimulation.55 linfócitos mitogênico ou antigênica, 58 No entanto, há pouca informação sobre as tendências longitudinais de tais alterações durante a gravidez. Os níveis de várias citocinas são alteradas: os níveis de interferon-γ, proteína monócitos 1 e eotaxina estão diminuídos em maioria das mulheres grávidas, enquanto que α fator de necrose tumoral, interleucina-10 e níveis de fator estimulante de colônias de granulócitos rise.50 Em geral, os níveis de citocinas inflamatórias são reduzidas, enquanto que os níveis de citocinas que induzem aumento do recrutamento ou a actividade das células fagocíticas; estas alterações não seguem necessariamente uma clara células Th1 ou Th2 phenotype.50 Regulatory T se tornam mais numerous.59

Figura 1

Alterações nos níveis hormonais e Características do Sistema Imune-durante a gravidez.

Várias teorias têm sido propostos para explicar as alterações imunológicas que ocorrem durante a gravidez. Pensou-se inicialmente que a gravidez confere imunossupressão geral, para assegurar a tolerância do fetus.60 semiallogeneic No entanto, os dados que indicam que as respostas de linfócitos T citotóxicos específicos do feto podem ser gerados durante a gravidez, sem perda do feto, 61, bem como os dados obtidos de estudos de ratas grávidas que mostram o desenvolvimento de células T de memória normal após a infecção pelo vírus da coriomeningite linfocitária, 62 contradizem a idéia de imunossupressão sistêmica durante a gravidez. Respostas imunológicas adequadas para a vacinação em mulheres grávidas têm sido demonstrado em vários estudos e vários pathogens.63-66 O fato de que as mulheres grávidas não parecer, com base em evidências epidemiológicas, para ser mais suscetíveis a infecções, em geral, também contradiz essa teoria . A teoria mais recente proposta uma mudança de Th1 para Th2 imunidade durante pregnancy.67 células Th2 estimular os linfócitos B, aumentam a produção de anticorpos, e suprimir a resposta de linfócitos T citotóxicos, diminuir a robustez da imunidade mediada por células. Uma mudança de imunidade Th2 é postulada como sendo responsável pela resposta alterada para infecções virais respiratórias ou auto-antigénios durante a gravidez e poderia explicar o aumento da severidade da infecção, como a gripe ou a coccidioidomicose, em que a imunidade mediada por células é importante.5, 50,68

Elucidação das alterações imunológicas e adaptações que ocorrem durante a gravidez, sugere que os conceitos mais antigos da gravidez como um estado de imunossupressão sistêmica são simplificadas. Um exemplo mais útil pode ser o ponto de vista de gravidez como um estado imunológico modulado, não é um estado de immunosuppression.50 diminuições na imunidade adaptativa visto em fases posteriores da gravidez são coerentes com o aumento observado na severidade de certas doenças infecciosas mais tarde durante a gravidez. Diminui os números e função de células CD4 +, CD8 + e células matadoras naturais poderiam afetar, antifúngicos, antiparasitários ou respostas antivirais e desembaraço atraso do microorganismo agressor. No entanto, os aumentos na imunidade inata observada durante a gravidez pode ajudar a prevenir a aquisição de infecção e assim explicar a ausência de um aumento da susceptibilidade a infecções.

Além disso, a placenta é um sítio imunológica activa, capaz de interagir com e de resposta a agentes patogénicos. O tropismo de placenta de agentes patogénicos específicos (por exemplo, Listeria ou P. falciparum) afecta a susceptibilidade e gravidade de certas doenças infecciosas durante a gravidez, bem como a gravidez outcomes.54 infecção placentária que induz a produção de citocinas inflamatórias, pode activar o sistema imune materno e levar a danos placentária e labor.69 aborto ou parto prematuro Embora uma infecção viral da placenta que desencadeia uma resposta inflamatória leve pode não interromper a gravidez, pode ativar o sistema imunológico materno ou a do feto, podendo promover uma resposta inflamatória que pode levar ao desenvolvimento neurológico a longo prazo ou outras seqüelas, 70 incluindo doenças na idade adulta, de 54 anos na prole.

Direções Futuras

A evidência de aumento da suscetibilidade das mulheres grávidas a infecção é bastante fraca; tratar adequadamente esta questão, os estudos precisam incluir controles não gestantes da mesma idade, longos períodos futuros de acompanhamento, e grandes amostras. Mesmo que as mulheres grávidas não parecem ser mais suscetíveis do que as mulheres não grávidas a infecção inicial em geral, alterações imunológicas com o avanço da gravidez pode prejudicar a liberação do patógeno, resultando em um aumento da severidade da doença causada por alguns patógenos. O aumento da severidade da doença também pode ser devido a outras alterações fisiológicas da gravidez (por exemplo, diminuição da capacidade pulmonar, estase urinária e alterações no fluxo de sangue). Há muitas perguntas não respondidas sobre as alterações imunológicas que ocorrem como a gravidez avança e a interação de infecção, gravidez e feto e placenta. O efeito menos prejudicial da malária em multíparas do que em primíparas pode fornecer insights sobre patogênese da doença durante a gravidez que podem ser expandidos para outras infecções, bem como com os conceitos de auto-imunidade em geral.

Tendo em conta as mudanças hormonais durante a gravidez e os consequentes efeitos sobre o sistema imunitário, os esforços para reduzir a patogénese de doenças infecciosas e outros, através da modulação do ambiente hormonal localmente ou sistemicamente mandado consideração. Abordagens que aumentar a imunidade ou particulares componentes específicos do micróbio do sistema imunitário (por exemplo, alterações de certas citocinas e em subpopulações de células T reguladoras) pode fornecer novos caminhos profiláticas e terapêuticas. Interferir com as interações especiais entre alguns patógenos ea placenta também podem oferecer uma estratégia potencial para a profilaxia ou tratamento. Vacinação antes e durante a gravidez, que se mostrou seguro e eficaz para uma série de agentes infecciosos, pode um dia ser ampliado para incluir vacinas contra outros agentes patogénicos relevantes, tais como HSV, HEV, e os parasitas da malária. Os efeitos benéficos da vacinação materna não pode ser limitado para a mãe, mas, por redução da inflamação e da placenta fetal, também pode proporcionar benefícios a longo prazo para a criança. A educação das mulheres grávidas sobre a prevenção de infecções e na identificação precoce e tratamento adequado das doenças infecciosas durante a gravidez permanecer estratégias importantes para a proteção materna e saúde infantil.

As opiniões expressas neste artigo são de responsabilidade dos autores e não representam, necessariamente, a posição oficial dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças.