Náuseas e vômitos na gestação

N Engl J Med 370:1081 - 1083 | 20 de março de 2014

Em 1983, o produto de combinação de drogas Bendectin (Merrell Dow), composta por 10 mg de succinato doxylamine e 10 mg de cloridrato de piridoxina por comprimido, foi voluntariamente retirado do mercado dos EUA pelo fabricante. Para os próximos 30 anos, não havia medicamentos que haviam sido aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de náuseas e vômitos da gravidez. Recentemente, a FDA aprovou Diclegis (Duchesnay), um produto com a mesma combinação de doxilamina e piridoxina que tinha sido comercializado como Bendectina. A experiência Bendectin serve como um estudo de caso informativo de como as decisões que não são de base científica pode afetar a comercialização e disponibilidade de um medicamento e levar a conseqüências adversas à saúde pública.

Náuseas e vômitos ocorrem em até 80% de todas as gestantes entre 6 e 12 semanas de gestação. Os sintomas são geralmente auto-limitada e resolver com medidas conservadoras não farmacológicas. Cerca de um terço das mulheres com náuseas e vômitos da gravidez tem sintomas que são clinicamente significativos, resultando em diminuição da qualidade de vida. Cerca de 1% das mulheres grávidas podem ter progressão para hiperemese gravídica, uma condição caracterizada por vômitos persistentes, a perda de mais de 5% do peso corporal, cetonúria, desequilíbrio eletrolítico, acidose, deficiências nutricionais e desidratação, que representam mais riscos para a saúde para a mãe eo feto.

Bendectina originalmente tinha sido aprovado em 1956, como uma formulação de três-agente, consistindo de 10 mg de cloridrato de diciclomina (um agente anti-espasmódico), 10 mg de succinato de doxilamina (um anti-histamínico), e 10 mg de cloridrato de piridoxina (vitamina B6). Na década de 1970, cloridrato dicyclomine estava determinado a ser ineficazes para o tratamento de náuseas e vômitos da gravidez, e foi, consequentemente, Bendectin reformulado como uma combinação de duas drogas que o FDA aprovou em 1976. De 1956 a 1983, a Bendectin foi amplamente prescrita; no auge da sua utilização, como muitos como 25% das mulheres grávidas nos Estados Unidos tomou a product.1

No contexto histórico de dois teratogens notório, talidomida e dietilestilbestrol, relatórios iniciais questionando a segurança do Bendectin acendeu temores públicos. No final dos anos 1960 e durante a década de 1970, cartas aos editores de revistas médicas começaram a relatar uma associação entre o uso de Bendectin e defeitos de nascimento. Os principais meios de comunicação relataram histórias, bem como, escritórios de advocacia e lançou campanhas de publicidade, alegando que Bendectin foi teratogênico. Em janeiro de 1980, a primeira ação de grande porte (Mekdeci v Merrell National Laboratories, uma divisão da Richardson-Merrell, Inc.) foi ouvido na Flórida, e no momento em que o produto foi retirado em 1983, havia mais de 300 processos pendentes, atribuindo vários defeitos congênitos ao uso de Bendectin. Deformidades de redução de membros, defeitos cardíacos, fissuras orais, e malformações do trato genital estavam entre as condições supostas para ser associado com o uso Bendectin. No entanto, o testemunho tribunal alegando que Bendectin foi teratogênico humano foi marcadamente desprovido de corroboration.2 baseada em evidências Merrell Dow indicou que sua decisão de retirar Bendectin foi baseada não em questões de segurança, mas em interesses financeiros. Na esteira das alegações Bendectin, prémios de seguros da empresa subiu para US $ 10 milhões por ano, apenas US $ 3 milhões a menos do que o total das receitas de vendas Bendectin.

Em 1979, o FDA emitiu um "Livro Talk" afirmando que os estudos em animais e vários grandes estudos epidemiológicos tinha fornecido "nenhuma evidência adequada ligando Bendectin com um risco aumentado de defeitos de nascimento." Em setembro de 1980, o FDA Fertility and Maternal Drugs Advisory Saúde Comité analisou 13 estudos epidemiológicos, 11 dos quais tinham encontrado nenhuma associação de Bendectin com um risco aumentado de defeitos de nascimento e 2 dos quais sugerem uma fraca associação com defeitos cardíacos e fenda palatina. O comitê levou em conta os pontos fortes e limitações desses estudos epidemiológicos e por unanimidade concluiu que, no geral, os dados não mostram uma associação entre Bendectin e defeitos de nascimento. No entanto, o comitê recomendou que a rotulagem do produto ser revisado para incluir uma bula do paciente e reduzir a indicação para náuseas e vômitos da gravidez que não tinham sido aliviados com medidas conservadoras. Além disso, a continuidade dos estudos epidemiológicos foi incentivada.

Duas meta-análises independentes (estudos observacionais em pool) de Bendectin e congênitas defeitos de nascimento, publicado depois que o produto foi retirado do mercado, da mesma forma concluiu que Bendectin não é um teratogen.3 humana, 4 O primeiro deles analisou 17 coorte e caso- estudos de controle realizadas entre 1963 e 1985, eo segundo envolveu 27 estudos de coorte e caso-controle realizados entre 1963 e 1991. Além disso, os dados mantidos pela Nascimento Programa de Monitoramento de Defeitos dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) não mostrou uma associação entre defeitos de nascimento e uso Bendectin. Estes dados mostram que durante o período de 1985 a 1987, o qual foi, depois, o produto foi retirado, a incidência de defeitos de nascença era a mesma que a observada durante o período de pico (1978 a 1980) de uso Bendectina. Tendo em conta que até um quarto das mulheres grávidas americanas estavam usando Bendectin em 1980, o fato de que a incidência de nascimento de defeitos não caiu após a retirada do produto é inconsistente com teratogenicity.5 droga

Afora o fato de que uma quantidade considerável de dados, entre diretos e indiretos, não conseguiu produzir provas de teratogenicidade Bendectin-associado, a retirada de Bendectin pode realmente ter efeitos adversos em mulheres grávidas. De acordo com dados do Centro Nacional de Estatísticas de Saúde, o número de hospitalizações nos Estados Unidos para náuseas e vômitos da gravidez aumentou de 7 por mil nascidos vivos (dados de referência 1974-1980) e 15 a 16 por mil nascidos vivos durante o período de 1981 a 1987,5 Além disso, não é possível saber quantas mulheres, temendo que eles haviam causado danos ao seu feto, sofreram abortos eletivos; relatos sugerem que alguns fizeram.

A história da doxylamine-piridoxina décadas enfatiza a importância da tomada de decisões clínicas com base em evidências científicas. Aprovação de Diclegis do FDA foi baseada em dados de eficácia e segurança de um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo e também levou em conta os dados extensivos descritos acima, mostrando que o tratamento combinado com succinato doxylamine e cloridrato de piridoxina não é teratogênico. Estes dados revelam um perfil de risco-benefício favorável para Diclegis no tratamento de náuseas e vômitos da gravidez que tem sido refratário ao tratamento não farmacológico. Embora o tratamento combinado doxylamine-piridoxina já é a única terapia farmacológica mais estudada para o uso durante a gravidez, a FDA vai continuar a acompanhar atentamente os dados pós-comercialização relacionadas ao uso Diclegis. A história Diclegis nos lembra que a dependência de práticas baseadas em evidências, com o uso de múltiplos fluxos de dados, é a forma mais adequada para avaliar a segurança da droga.

Formas de divulgação fornecidas pelos autores estão disponíveis com o texto completo deste artigo em NEJM.org.

Referências

Atualização LB HolmesTeratogen: bendectin.Teratology1983; 27:277-281

RL BrentBendectin: revisão da literatura médica de um nonteratogen humano exaustivamente estudados e os mais prevalentes tortogen-litigen.Reprod Toxicol1995; 9:337-349

TR Einarson, JS Leeder, método G Korena para meta-análise de dados epidemiológicos studies.Drug Intell Clin Pharm1988; 22:813-824

PM McKeigue, SH Lamm, S Linn, JS KutcherBendectin e defeitos de nascimento: I. Uma meta-análise do studies.Teratology1994 epidemiológica; 50:27-37

JS Kutcher, A Engle, J Firth, SH LammBendectin e defeitos de nascimento. II: Defeitos analyses.Birth Ecológicos Res Clin A Mol Teratol2003; 67:88-97

Informações Fonte

Do Gabinete de Novas Drogas, Centro de Avaliação e Pesquisa de Drogas, Food and Drug Administration, Silver Spring, MD.